Cinquantamila.it La storia raccontata da Giorgio Dell'Arti

«Sono largo, contengo moltitudini», scriveva Walt Whitman nella poesia Canto di me stesso. Ora lo possiamo dire di tutti gli animali. Pensiamo di essere individui e invece siamo collettivi. Ospitiamo al nostro interno un ecosistema di batteri, virus, funghi e altri microrganismi, che ci permettono di vivere e quando non sono più in equilibrio ci fanno ammalare. Questa storia di simbiosi va avanti da moltissimo tempo. Lo dimostra il fatto che circa l’8% del genoma umano (e in media dal 4 al 10% del genoma di tutti i vertebrati) è composto da sequenze virali. Le hanno infilate nel nostro Dna, nelle ultime decine di milioni di anni, i retrovirus, un vasto gruppo di virus (tra i quali l’Hiv) che adottano una strategia infettiva formidabile: entrano nella cellula ospite; trascrivono all’inverso il loro Rna in Dna, che migra nel nucleo e si inserisce nel genoma dell’ospite; a quel punto il Dna clandestino inizia a lavorare per sintetizzare le proteine virali e garantire la moltiplicazione del virus.
In questi casi, per la verità piuttosto rari, certi geni retrovirali, dopo essersi integrati nel genoma dell’ospite, conservano una determinata funzione per milioni di anni mentre altri con il tempo si degradano e finiscono per perdersi. Non solo, ma quando l’integrazione retrovirale avviene nelle cellule della linea germinale, quelle sequenze vengono ereditate e diventano retrovirus endogeni umani. Il fatto che i resti fossili di questi infiltrati persistano stabilmente nel genoma di Homo sapiens significa che i nostri antenati sono sopravvissuti a molte infezioni del genere in passato e che poi hanno inglobato i retrovirus rendendoli endogeni. In un certo senso li hanno domesticati. Quindi discendiamo per un pezzetto anche dai virus e senza di loro oggi saremmo abbastanza diversi. Questo fenomeno ci ricorda che nell’evoluzione i geni non si trasmettono solo in verticale, dai genitori ai figli lungo l’albero genealogico, ma anche in orizzontale. I batteri (l’altra metà del mondo microbico rispetto ai virus) si scambiano materiale genico l’un l’altro e in questo modo sviluppano, per esempio, la resistenza agli antibiotici.
Il sesso batterico è un caso di un processo evolutivo più generale che oggi sappiamo essere molto importante: il trasferimento genico orizzontale, che accade anche quando un organismo viene inglobato in un altro per endo-simbiosi. I mitocondri in animali e piante e i cloroplasti nelle piante oggi sono organelli che fungono da batterie delle cellule, ma una volta erano antichi batteri che vivevano indipendenti e che a un certo punto dell’evoluzione, circa un miliardo e mezzo di anni fa, furono fagocitati dalle cellule dotate di nucleo per svolgere la funzione di respirazione. Un intero genoma fu quindi inserito dentro un altro organismo e poi alcuni geni cominciarono a migrare dai simbionti inglobati al nucleo dell’ospite. Il trasferimento genico orizzontale genera variazione, combustibile di ogni processo evolutivo, e avviene anche quando due specie si ibridano, come è successo pure a noi Homo sapiens con altre due specie umane recenti, Neanderthal e Denisova, di cui portiamo ancora le tracce genetiche nel nostro Dna.
Ma la presenza dei relitti di retrovirus endogeni nel nostro genoma ci insegna anche un’altra lezione evolutiva fondamentale. Essendo il frutto di infezioni passate, siamo indotti a pensare che quelle sequenze siano solo patologiche. Se un gene virale finisce dentro un genoma, probabilmente all’inizio non è amichevole. Alla meno peggio, non ci fa del male e lo tolleriamo. Ma l’evoluzione è molto più ingegnosa di così. Se il virus è stato catturato e addomesticato, allora ha perso la sua carica patologica ed è entrato in simbiosi con noi. Come spiegò nel 2016 Robin A. Weiss, dell’University College di Londra, nella maggior parte dei casi i vecchi geni virali vengono silenziati e tenuti sotto controllo affinché non tornino a replicarsi, e poi gradualmente si degradano per effetto di mutazioni e ricombinazioni. Alcuni invece restano leggibili in tutto o in parte, in bilico tra l’essere amici o nemici, e sono ancora in grado di produrre una proteina funzionale.
Le loro sequenze vanno ad arricchire quella parte apparentemente non funzionale del genoma che una volta si chiamava «Dna spazzatura», ma oggi sappiamo essere una spazzatura piuttosto promettente e feconda. Da lì, infatti, vengono fuori novità rilevanti, come se fosse un repertorio abbondante da cui pescare nei momenti di necessità.
Questo è proprio il caso di un virus la cui storia è stata ricostruita negli ultimi anni ed è veramente sorprendente. Restringiamo lo sguardo ai mammiferi: tutti, con la sola eccezione dell’ornitorinco oviparo e delle cinque specie di echidne (i monotremi), dipendono dalla placenta per la loro riproduzione. Anche i marsupiali hanno placente, ma molto meno sviluppate e di breve durata. Soffermiamoci quindi sui mammiferi placentati come noi, ovvero circa cinquemila specie suddivise in venti ordini, che hanno avuto origine da un antenato comune vissuto intorno a 130 milioni di anni fa i cui discendenti sono sopravvissuti all’estinzione dei dinosauri non aviani di 66 milioni di anni fa.

Nelle prime fasi dello sviluppo di questi animali, i cuccioli crescono all’interno del corpo della madre, grazie alla placenta appunto, un tessuto interfacciale molto particolare che permette l’adesione dell’embrione all’utero materno durante lo sviluppo. Le membrane fetali si fondono alla mucosa uterina per permettere gli scambi fisiologici (di acqua, ossigeno, nutrienti, ormoni, vitamine, metalli e così via, malattie comprese) e fornire supporto ai cuccioli in fase di crescita. Per fusione si intende che nella superficie di contatto si producono cellule «miste» con più nuclei. Le placente si occupano quindi, da sole, dell’importazione di nutrienti e ossigeno, eliminano i prodotti di scarto e i gas fetali, contribuiscono a trattenere fisicamente il concepito nel tratto riproduttivo, forniscono protezione immunitaria.
Il compito della placenta è delicatissimo anche per un’altra ragione: l’adesione deve essere sufficientemente forte e stabile da permettere alla madre di muoversi liberamente, per procurarsi il cibo e sfuggire ai predatori, ma al contempo i flussi sanguigni di madre e figlio devono restare il più possibile indipendenti per evitare che si scatenino risposte immunitarie di rigetto nei confronti di quell’organismo che sta crescendo nel grembo della madre ma ha soltanto la metà del suo corredo genetico. Questo capolavoro di unione e separazione allo stesso tempo, di ancoraggio del feto e di autonomia, di barriera e comunicazione, è garantito dal sincizio, lo strato esterno della placenta (per la precisione, sinciziotrofoblasto, cioè il sincizio che nutre l’embrione), che non esiste in alcuna altra parte del corpo.
Dunque, un vero prodigio della storia naturale. Le placente (o tessuti paragonabili) in realtà si sono evolute in ogni classe di vertebrati, fatta eccezione per gli uccelli, e in molteplici occasioni: un esempio di evoluzione convergente che vale per alcuni squali e razze, nei cavallucci marini (dove sono i maschi a rimanere incinti), in 25 famiglie di lucertole e serpenti. Ciò che le accomuna tutte è la difficile calibratura fra cooperazione e conflitto: bisogna far nascere un discendente per il proseguimento della specie, ma avendo in grembo un parziale estraneo con una gran fame di crescere e sempre più esigente con il passare delle settimane.
La placenta dei mammiferi ha però caratteristiche anatomiche uniche e alla sua formazione contribuisce una proteina del tutto particolare: la sincitina, che consente allo strato più esterno dell’embrione, il trofoblasto, di fondersi con le cellule endoteliali dell’utero. È proprio così che si forma il sinciziotrofoblasto di cui abbiamo appena parlato, che poi si interfaccia direttamente con il sangue materno. È il sinciziotrofoblasto, appunto, che consente lo scambio di sostanze nutrienti e di gas tra la madre e il feto; questo scambio è fondamentale per consentire la crescita dell’embrione. In altre parole, se noi siamo al mondo e abbiamo potuto crescere nell’utero di nostra madre, il merito va quasi interamente alla sincitina. E, manco a dirlo, la sincitina fa dell’altro: dopo aver consentito la placentazione è ancora lei che si occupa che l’«estraneo» non venga rigettato durante la gravidanza. Come? Mantiene uno stato di immunotolleranza regolando i rapporti fra una famiglia di cellule del sangue, le cellule T, in modo che fra i molti membri di quella famiglia prevalgano durante la gravidanza le T regolatorie la cui scoperta dobbiamo a Shimon Sakaguchi (dell’Università di Osaka), Mary E. Brunkow (dell’Institute for Systems Biology di Seattle), Fred Ramsdell (della Sonoma Biotherapeutics di San Francisco) che proprio nell’ultimo anno sono stati insigniti del Nobel. Il venir meno del delicatissimo equilibro tra certe cellule T – TH17 – e le T-regolatorie porta a complicanze della gravidanza, come aborto ricorrente e parto prematuro. Come se non bastasse, la sincitina è anche espressa, per la verità a livelli piuttosto bassi, nelle cellule della linea germinale, al punto che l’incontro tra ovociti e spermatozoi è facilitato proprio dalla sincitina (tenuto conto però che la fertilizzazione è un processo molto complesso dovuto a un concerto di proteine che agiscono in sinergia perfetta come fossero un’orchestra, e la sincitina è solo uno dei diversi componenti di quell’orchestra, per quanto fondamentale).
Ebbene, nel 2009 uno studio genomico comparato guidato dal biologo francese Thierry Heidmann, dell’Istituto Gustave Roussy di Villejuif, confermato poi nel 2013, ha svelato che la sincitina è di origine virale! Viene prodotta grazie a una sequenza genica che deriva da un’antichissima domesticazione del virus respiratorio sinciziale umano. In quel patogeno la sincitina presiede allo sviluppo dell’involucro proteico, in noi invece della placenta. Un’altra sincitina di origine retrovirale ha poi una funzione di immunosoppressione. Il fenomeno non riguarda solo Homo sapiens: altri retrovirus endogeni, senza alcuna evidente parentela tra loro, sono stati descritti nelle placente di numerose altre specie, tra cui marsupiali, roditori, ruminanti, carnivori, lepri e conigli. Quindi molti di questi retrovirus hanno giocato un ruolo fondamentale nell’evoluzione dei loro ospiti.

Studi genetici comparati degli ultimi anni hanno confermato che diverse sincitine virali sono state cooptate, più volte e indipendentemente, per la placentazione nei mammiferi. In alcuni casi, sono state acquisite per domesticazione del virus e successivamente perdute nel corso dell’evoluzione. Per esempio le scimmie del Vecchio Mondo (cercopitechi, babbuini, macachi e così via) usano una sincitina rubata a un virus 45 milioni di anni fa, che poi è gradualmente scomparsa in altre linee evolutive dei primati, incluso l’uomo. Quindi esistono geni necessari per la riproduzione di una specie, acquisiti per caso dai virus: il caso e la necessità, insieme.
Ma come è possibile che un gene proveniente da un’infezione di decine di milioni di anni fa possa assolvere una funzione così delicata ed essenziale? Accade perché, come aveva intuito Charles Darwin, nell’evoluzione è frequente che una struttura evolutasi per una certa funzione (o anche senza alcuna funzione precedente) venga poi convertita e svolga tutt’altro compito. La selezione naturale fa di necessità virtù: al mutare delle circostanze ambientali, è assai più economico e veloce riutilizzare un tratto già esistente e ri-funzionalizzarlo, piuttosto che ripartire da zero.
Nel 1982 i paleontologi Elisabeth Vrba e Stephen J. Gould diedero un nome a questo processo: exaptation, cioè un tratto funzionale (aptus) a partire da (ex) una struttura già esistente che viene convertita. Ne consegue che non è detto che una struttura che oggi serve a qualcosa si sia evoluta «per» quel qualcosa: un errore finalistico che commettiamo spesso quando ragioniamo sull’evoluzione di un organo. Per esempio l’inizio di un’ala, che ovviamente non garantiva la portanza sufficiente per spiccare il volo, non era affatto «un’ala»: nei rettili antenati degli uccelli aveva una funzione di termoregolazione, forse di selezione sessuale; poi in alcune specie di bilanciamento della corsa; poi ancora di equilibrio nel volo planato; infine, in alcune specie nell’albero di discendenza, ha permesso di prendere il volo.
La sincitina però è un caso di cooptazione funzionale, da un virus alla placenta, di un tipo ancora diverso e più radicale. Può infatti capitare che la struttura iniziale non abbia alcuna funzione (o ce l’abbia per un nostro nemico, il virus) e poi venga addomesticata e ingaggiata nel corso dell’evoluzione fino ad assolvere un ruolo essenziale, come quello della placenta. Darwin fece l’esempio delle suture del cranio, che nei mammiferi sono fondamentali per dare flessibilità alla testa e permettere il parto. Dunque un altro esempio legato alla gravidanza e alla nascita dei cuccioli. Negli esseri umani le suture del cranio sono cruciali, visto che mettiamo al mondo cuccioli con una testa che cresce velocemente, mentre il canale del parto a causa del bipedismo non può allargarsi più di tanto. Ebbene – fece notare Darwin – uno potrebbe pensare che le suture del cranio siano un perfetto adattamento «per» il parto, ma non è così. Si dà infatti il caso che le suture ci siano anche in rettili e uccelli, che notoriamente devono solo rompere un uovo e uscire.
Ciò significa che le suture sono un tratto antico che si originò per altre cause, cioè i vincoli di sviluppo, e poi venne cooptato per svolgere una funzione essenziale in specie successive. In questo caso, la caratteristica iniziale è un effetto collaterale. Nella placenta invece è il regalo, del tutto casuale, di un retrovirus!

TELMO PIEVANI E GIUSEPPE REMUZZI