Cinquantamila.it La storia raccontata da Giorgio Dell'Arti

• L’aspirina ha più di un secolo di vita. In polvere, in pillole, effervescente, mescolata con altre sostanze, con la vitamina C o la caffeina, l’aspirina (o meglio, l’acido acetilsalicilico) è uno dei farmaci più venduti in assoluto. Nel mondo se ne producono circa 35mila tonnellate, oltre 50 miliardi di pillole, un mercato di circa 14 miliardi di dollari. Serve ad abbassare la febbre, ad alleviare i dolori, come antireumatico e soprattutto per la prevenzione dell’infarto. Mentre altre sostanze più moderne ne insidiano il ruolo di regina degli analgesici contro dolori di tutti i tipi, se ne stanno scoprendo nuovi utilizzi in altre malattie, dal diabete al cancro. Il farmaco miracoloso continua a stupire il mondo.
• La storia scientifica dell’aspirina comincia nel giugno del 1763, quando un ecclesiastico inglese pubblica uno studio intitolato Rapporto sul successo della corteccia di salice nella cura della febbre malarica. Il fatto è noto da secoli: già gli antichi greci usavano la corteccia del Salix alba per curare la febbre. Ma sulle pagine del giornale ”Philosophical Transactions” il reverendo Edward Stone di Chipping Norton, nella contea di Oxford, è definitivo. Stone scrive: «Circa sei anni fa ho per caso gustato la corteccia di un albero inglese e sono rimato sorpreso da quanto era incredibilmente amara; questo mi ha fatto sospettare che l’albero avesse le proprietà dell’albero peruviano». Qui Stone si riferisce all’albero della china, che cresce in America del Sud ed è usata contro la malaria, perché dalla sua corteccia si estrae una sostanza che ne uccide gli organismi responsabili. Stone si basa anche sulla teoria, molto in voga in quegli anni, che la natura stessa offra i rimedi ai mali che infligge all’umanità. E poiché il salice cresce in luoghi umidi, quelli in cui è diffusa la malaria, la sua corteccia deve essere efficace contro queste febbri. Guidato da questa convinzione e dall’analogia con la china, Stone prova la corteccia del salice e osserva che abbassa davvero la temperatura del corpo. I presupposti teorici del reverendo sono completamente sbagliati, ma la corteccia di salice fa passare la febbre sul serio. Pur essendo il primo lavoro scientifico a essere pubblicato sull’aspirina, lo studio di Stone avrà una conseguenza molto negativa. Gli inglesi sono indotti a sostituire la corteccia della china, molto costosa perché si deve importare da un altro continente, con la locale e più economica corteccia di salice. Questa però cura semplicemente i sintomi, cioè la febbre, e non guarisce certo dalla malaria, come invece fa la china.
• Gli studi di Stone sono ripresi da molti chimici, farmacisti e medici di vari paesi europei che esplorano le proprietà dei salicilati. Una volta che gli effetti della corteccia del salice sono stati descritti chiaramente da Stone, il problema è isolare la sostanza veramente importante e produrla in quantità. Bisogna aspettare l’Ottocento e il lavoro di due italiani, Brugnatelli e Fontana, che nel 1826 individuano in forma molto impura la salicina; il loro lavoro è poi perfezionato da un farmacista francese, Henri Leroux, che nel 1827 isola la sostanza attiva della corteccia del salice. Nel 1838 Raffaele Pivia, un chimico napoletano, fabbrica acido salicilico dalla salicina. L’acido salicilico viene prodotto da altre due piante, l’Olmaria e la Gaultheria. Nel 1831 un farmacista svizzero di Berna, Johann Pagenstecher, estrae dall’Olmaria (Spiraea ulmaria) l’aldeide salicilica, e invia questo composto al chimico tedesco Karl Jakob Löwig che quattro anni più tardi isola l’acido salicilico o spirsäure. Sono invece l’americano William Procter e il francese Auguste Cahours che nel 1843 identificano il principio attivo della Gaultheria, il metilsalicilato, e da esso ottengono ancora una volta l’acido salicilico.
• Nel 1853 si arriva finalmente all’acido acetilsalicilico, ma nessuno se ne accorge. Un giovane chimico di Strasburgo, Charles Frédéric Gerhardt, lo produce a partire dall’acido salicilico. Ma la medicina rimane sugli scaffali per anni e anni a prendere polvere. La sintesi di Gerhardt era così lunga e difficile da scoraggiare ogni utilizzo medico della sostanza. Nel 1859 Hermann Kolbe sviluppa un metodo diverso per produrre l’acido salicilico, molto più economico, e questa volta la scoperta può essere subito sfruttata. Nel 1874 un’impresa di Dresda, la Heyden, comincia a produrre e vendere acido salicilico sintetico, che diventa disponibile in gran quantità, indipendentemente dalla disponibilità di corteccia di salice. Il passo avanti è grande e l’uso dell’acido salicilico, ormai molto più economico, si diffonde sempre di più e diventa comune.
• Intanto continuano gli studi sugli effetti dei salicilati. Nel 1876 Thomas MacLagan, un medico scozzese di Dundee scrive un articolo sulla rivista medica ”Lancet”: l’amara salicina è utile contro la febbre reumatica. MacLagan sperimenta su di sé la salicina, prendendo dosi crescenti del farmaco, poi lo dà ai suoi pazienti: sì, funziona. Solo qualche mese prima Riess e Soloman Stricker a Berlino avevano sperimentato l’acido salicilico contro la febbre reumatica, mentre Germain Sée, a Parigi, scopre che i salicilati curano la gotta e l’artrite reumatoide cronica. L’acido salicilico ha però un difetto terribile: irrita e danneggia con la sua acidità le pareti della bocca, dell’esofago e dello stomaco. C’è un’alternativa, il sodio salicilato, meno acido ma con un nauseabondo sapore dolciastro.
• Alla fine del secolo scende in campo la Bayer, che comincia a commercializzare l’acido acetilsalicilico, e conia il nome ”aspirina”. La ditta nasce nel 1863, quando Friedrich Bayer e Johann Friedrich Weskott fondano la Friedrich Bayer & Co. a Elberfeld, in Germania. All’inizio l’azienda produce coloranti poi, verso gli anni Ottanta dell’Ottocento, la Bayer si rivolge al settore farmaceutico, allora in grande sviluppo. Molti farmaci derivano dai sottoprodotti dei processi produttivi dei coloranti e la Bayer decide di investire nella produzione di medicinali: allestisce laboratori e assume giovani e brillanti chimici, appena usciti dall’università. Nel laboratorio di ricerca lavora anche Felix Hoffmann , un giovane chimico che ha fiuto per le scoperte. La leggenda vuole che il padre di Hoffmann soffra di artrite e che non riesca a sopportare l’acido salicilico e i suoi gravi effetti collaterali sullo stomaco. Nel 1897 Hoffmann aggiunge il gruppo acetile a una serie di sostanze di cui già si sa che hanno un effetto sull’organismo. Ottiene così ancora una volta l’acido acetilsalicilico, quello già sintetizzato da Gerhardt. Questa volta però la sintesi chimica è molto più semplice. A capo del laboratorio dove lavora Hoffmann c’è Heinrich Dreser, il quale comincia a investigare le proprietà dell’aspirina. Dreser conduce una serie di esperimenti sull’effetto dell’acido acetilsalicilico per scoprire come venga metabolizzato dal corpo umano. Sperimenta anche su se stesso: ingoia una soluzione di acido acetilsalicilico e ne osserva gli effetti. Scopre così che l’acido ha un sapore piacevole e agisce blandamente sulle pareti dello stomaco. Il farmaco viene approvato dai vertici dell’azienda e il 1 febbraio 1899 la Bayer deposita il nome: è nata l’aspirina. Il nome è un’opera di ingegneria linguistica: ”a” sta per acetil, ”spir” per spirsäure (l’acido salicilico) e ”ina” è un suffisso comune in molti termini chimici. Ma l’aspirina non si può brevettare: la sostanza è nota da troppo tempo. La Bayer decide allora di depositare il marchio e il nome, Aspirina. L’idea di dare un nome di fantasia alla nuova sostanza avrà un gran successo e diventerà una costante dell’industria farmaceutica.
• Fin qui la versione ufficiale della nascita dell’aspirina. Ma fu veramente Hoffmann a scoprire le virtù dell’acido acetilsalicilico? Esiste una versione diversa di questa storia. Secondo Walter Sneader, della Strathclyde University di Glasgow, il vero autore della scoperta sarebbe stato Arthur Eichengrün. Eichengrün lavorava alla Bayer nello stesso periodo di Hoffmann e sarebbe stato lui a istruire il giovane chimico suggerendogli di aggiungere il gruppo acetile all’acido salicilico per ridurne gli effetti collaterali. Eichengrün avrebbe poi chiesto a Dreser di cominciare una sperimentazione. Dreser però, erroneamente convinto della nocività per il cuore della sostanza, avrebbe rifiutato e Eichengrün, spiega Sneader, avrebbe sperimentato su di sé l’acido, inviandone in segreto la polvere ad alcuni medici per provarla sui pazienti. Di fronte ai risultati positivi di Eichengrün, Dreser si sarebbe poi arreso all’evidenza, convincendosi della validità del prodotto. Perché allora il nome di Eichengrün è scomparso dalla versione ufficiale? Secondo Sneader, durante gli anni del nazismo il nome dell’ebreo Eichengrün è stato cancellato, perché inaccettabile in quel periodo di persecuzioni antisemite. Eichengrün fu poi imprigionato nel campo di concentramento di Theresienstadt, dove sopravvisse fino alla fine della guerra e del nazismo. Negli anni successivi rivendicò la sua partecipazione alla scoperta dell’aspirina, ma ben pochi gli diedero ascolto e morì quasi completamente ignorato nel 1949. Comunque sia andata la vicenda (la Bayer smentisce la versione di Eichengrün), quello che è certo è che neanche Hoffmann ricavò particolare beneficio dalla scoperta dell’aspirina, a parte la gloria: l’unico che ne ebbe vantaggi pratici fu Dreser, che aveva una percentuale delle vendite su tutti i nuovi prodotti creati nel suo laboratorio.
• Nei primi anni del secolo l’uso dell’aspirina si diffonde e se ne scoprono vantaggi ed effetti collaterali. I primi medici a descrivere gli effetti del portentoso ritrovato sono Kurt Witthauer e Julius Wohlgemut. I loro lavori del 1899 tendono a dimostrare che effettivamente la nuova medicina ha tutti i vantaggi affermati da Dreser: sapore accettabile e pochi effetti sullo stomaco. Solo un anno dopo Witthauer scopre che l’aspirina è molto più efficace nell’abbassare la febbre del suo parente naturale, l’acido salicilico. L’effetto della sostanza sullo stomaco viene invece ignorato. Grazie ai sistemi di produzione avanzati, l’aspirina costa sempre meno: il suo uso si diffonde e qualcuno comincia a notarne gli effetti collaterali. Qualche anno più tardi è Witthauer stesso a scoprirne le magagne: suggerisce di non inghiottirla da sola, ma con un po’ di acqua zuccherata e succo di limone. La scarsa solubilità dell’aspirina nell’acqua è un bel problema. All’inizio la Bayer la vende in polvere, confezionata in sacchetti, poi crea le compresse, e l’aspirina diventa la prima medicina di largo consumo confezionata in pillole. C’è anche il vantaggio di un sostanzioso taglio ai costi. Il farmaco si diffonde ancora di più. Nel 1906 la Bayer registra il nome aspirina a livello internazionale e nel 1915 la medicina diventa disponibile senza prescrizione.
• Nei primi decenni del Novecento l’aspirina diventa un bene di largo consumo e pian piano si affacciano altri produttori; la Bayer si afferma sul mercato e diventa una delle industrie farmaceutiche più grandi del mondo. L’azienda tedesca porta nel nascente settore farmaceutico la sua struttura di un’industria di coloranti e le sue caratteristiche: il laboratorio di ricerca, il coinvolgimento dei medici, l’invio di campioni gratuiti del prodotto e la pubblicità ai farmaci. Ma poco dopo scoppia la Prima guerra mondiale: gli effetti sugli affari della Bayer e sul commercio di aspirina sono immediati. Già nel settembre 1914 alla dichiarazione di guerra tra Francia e Germania un farmacista di Parigi, Bayard, vende un’aspirina ”patriottica”. In Gran Bretagna c’è il blocco delle importazioni dalla Germania e il governo offre un premio a chi si dimostra capace di produrre l’aspirina. La sfida viene raccolta da un australiano, George Nicholas, che dopo vari tentativi e persino un’esplosione nel suo laboratorio, riesce a produrre il farmaco, che chiama Aspro. Dopo la sconfitta della Germania e il trattato di Versailles del 29 giugno 1919 la Bayer perde la proprietà sul marchio in molti paesi, come la Francia e gli Stati Uniti. Alla fine della guerra il governo americano requisisce le proprietà tedesche, tra cui la filiale della Bayer che produce e commercializza l’aspirina in America del Nord, e le mette all’asta. La Bayer viene comprata dalla Sterling Drug, un’impresa di Wheeling, West Virginia. Ma la Sterling non difende a sufficienza il marchio aspirina e lo perde: da allora negli Stati Uniti il termine ”aspirina” significa semplicemente acido acetilsalicilico. Solo nel 1995 la Bayer ricomprerà la Sterling, riacquistando il nome e il marchio Bayer nell’America del Nord.
• L’aspirina era diventata il farmaco più venduto al mondo, ma nessuno sapeva come e perché funzionava. Le prime indagini si devono all’inglese Harry Collier negli anni Sessanta. Ma è un suo connazionale, John Vane che scopre il meccanismo d’azione del rimedio miracoloso, mettendolo in relazione con le prostaglandine. Vane viveva con la sua famiglia a Birmingham. A dodici anni i suoi genitori gli regalano un kit del piccolo chimico, a cui il bambino Vane si dedica con entusiasmo. Forse la passione è anche troppa, sicché il piccolo John provoca una miniesplosione in cucina, con conseguenze ahimè irreparabili sul colore dei muri. Stabilito che la cucina è off-limits, suo padre gli costruisce un minilaboratorio in giardino: la passione di John ormai divampa. All’università Vane studia la chimica ma, annoiato dalle lunghe ore in aula, capisce che la sua vera passione è sperimentare. Il suo professore lo manda quindi a Oxford, dal docente di farmacologia Harold Burn, che gli ha appena chiesto di inviargli un giovane promettente. Vane accetta, anche se non sa nulla di farmacologia. E comincia in questo modo la sua brillante carriera scientifica di farmacologo. Negli anni Sessanta Vane si interessa alle prostaglandine, sostanze allora poco conosciute. Le prostaglandine, molecole simili agli ormoni, sono prodotte dall’organismo in risposta agli insulti esterni e sono responsabili della febbre e dell’infiammazione. Vane scopre nel 1971 che l’aspirina blocca la produzione di queste sostanze, e quindi allevia il dolore. A quasi un secolo dalla ”scoperta” di Hoffmann, finalmente si comincia a capire come funziona il farmaco. Per i suoi studi Vane sarà premiato nel 1982 con il Nobel per la medicina.
• Anziché mettere la parola fine agli studi sull’aspirina, i lavori di Vane dànno inizio a una lunga serie di ricerche che portano a definirne meglio il meccanismo d’azione, i suoi possibili sostituti e le nuove applicazioni, in particolare nella prevenzione dell’infarto. Da tempo si conosce l’effetto del farmaco sulla coagulazione del sangue. All’inizio del secolo i medici avevano usato l’acido acetilsalicilico per curare il figlio emofiliaco di Nicola II, l’ultimo zar della Russia. L’emofilia è una grave malattia in cui il sangue non coagula normalmente. Disgraziatamente il rimedio si dimostrò peggiore del male: la medicina non fece che peggiorare la situazione, aggravando le emorragie. Lo sfortunato caso - a quanto pare - ebbe anche un risvolto politico perché Rasputin, il monaco consigliere dello zar, non si fece sfuggire l’occasione per sottolineare la pericolosità dei rimedi moderni e accrescere la sua nefasta influenza sullo zar. In effetti l’aspirina ha un effetto antiaggregante, impedisce cioè alle piastrine di ”ammassarsi” insieme per fermare l’emorragia. Questo perché inibisce il trombossano A2, una molecola che attiva le piastrine e le fa aggregare. Proprio questa caratteristica ha fatto sì che l’uso di aspirina fosse proposto contro l’infarto.
• Negli anni Ottanta alcuni studi clinici hanno dimostrato che un uso regolare dell’aspirina può prevenire l’infarto, in particolare negli uomini con alti livelli di colesterolo e pressione alta e nel caso in cui abbiano già avuto un primo infarto. L’impiego a questo scopo del farmaco è piuttosto comune, tant’è che il consumo di aspirina è dovuto soprattutto alla prevenzione degli infarti del miocardio, più che alla cura dei mal di testa. Tuttavia, non tutti sono d’accordo su un uso generalizzato dell’aspirina a scopo preventivo. L’anno scorso la Federal Trade Commission (FTC), l’ente statunitense di controllo del mercato, ha accusato la Bayer di fare affermazioni sproporzionate nella sua pubblicità circa le virtù dell’aspirina. L’aspirina infatti protegge dall’infarto le persone ad alto rischio, ma ha anche effetti collaterali non trascurabili. Sotto la spinta della FTC la Bayer ha quindi cominciato negli Stati Uniti una campagna di educazione da un milione di dollari. Ironia vuole che negli anni Venti la Bayer pubblicizzasse il suo farmaco affermando che ”non aveva conseguenze sul cuore”. Oltre agli effetti sullo stomaco e sulle piastrine, l’aspirina aumenta il rischio di sviluppare la sindrome di Reye, una grave, ma per fortuna rara, malattia, che colpisce i bambini. Inoltre l’acido acetilsalicilico può anche dare allergia in alcune persone.
• Oggi l’aspirina è ancora uno degli analgesici più usati. Ormai viene prodotta a costi bassissimi, appena qualche dollaro al chilogrammo, e i processi produttivi sono ben standardizzati. Per la Bayer si tratta del suo prodotto, disponibile senza prescrizione, più venduto, e ne ha celebrato il centenario della nascita nel 1999. Il maggior produttore è però l’americana Rhodia, che lo fabbrica in vari stabilimenti sparsi per il mondo, a St. Louis, nel Missouri, a Saint-Fons, in Francia e a Bangpoo, in Thailandia. Altre grosse quantità di acido acetilsalicilico sono immesse nel mercato da paesi non occidentali come l’India e la Cina, che spesso ne fanno abbassare ulteriormente il prezzo. Tra gli analgesici disponibili senza prescrizione è proprio l’acido acetilsalicilico, insieme al paracetamolo e all’ibuprofene, ad avere la fetta più grossa del mercato. Tuttavia la sua quota si sta erodendo: ci sono infatti nuove molecole che ne stanno prendendo il posto, per esempio gli inibitori dell’enzima Cox2, ovviamente molto più costosi dei vecchi rimedi e rivolti soprattutto ai pazienti che non possono assumere l’aspirina. Negli anni passati si è scoperto che l’aspirina e i composti simili bloccano un enzima, chiamato cicloossigenasi 2 (Cox2) che provoca infiammazione, dolore e febbre. Questi farmaci inibiscono anche l’enzima Cox1 che invece è importante per la salute dello stomaco e del rene. (Sia l’enzima Cox1 sia il Cox2 trasformano l’acido arachidonico in prostaglandine). Si stanno quindi sviluppando dei farmaci che agiscono inibendo selettivamente il Cox2: queste molecole sono in realtà ancora da testare, come dimostrano le richieste di sperimentazioni cliniche di questi prodotti da parte dei medici cardiovascolari. Ma l’aspirina sta trovando nuove applicazioni, in particolare nel settore cardiovascolare. Uno studio pubblicato a settembre sulla rivista scientifica ”Jama”, afferma che oltre a prevenire un secondo infarto, l’aspirina riduce il rischio di morti per malattie cardiovascolari. Questo potrebbe portare sempre di più a un cambio di target per l’aspirina, dall’affollato mercato degli analgesici a quello cardiovascolare. L’aspirina potrebbe diventare utile anche in altri casi, contro malattie che nella nostra epoca sono diventate sempre più importanti. Per esempio uno studio del 1996 ha mostrato una riduzione del 45 per cento delle morti per il cancro del colon e una minore incidenza dell’Alzheimer nelle persone che assumevano acido acetilsalicilico; alcuni studi ne suggeriscono l’uso nella cura del diabete. Intanto l’Organizzazione mondiale della sanità l’ha inserito nella sua lista dei farmaci essenziali e si preoccupa della sua disponibilità anche nei paesi poveri. Farmaco miracoloso? Mentre i medici ne discutono su internet i nuovi impieghi, in erboristeria si vende l’olmaria e tutte quelle piante da cui è derivato.

CLAUDIA GRISANTI